Un equipo de investigadores del Instituto Weizmann descubrió cómo hacen los tumores para «engañar» a un elemento clave del sistema inmunitario y la «llave» para que vuelva a hacer su trabajo anti-cáncer.
Para crecer, los tumores cancerosos deben manipular el sistema inmunitario para satisfacer sus necesidades. Una de las principales estrategias que utilizan la mayoría de los tumores es «engañar» a un tipo de célula inmunitaria llamada macrófago.
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Con esa maniobra logran que los macrófagos los protejan del resto del sistema inmunitario, recluten vasos sanguíneos y ayuden al cáncer a propagarse a otros tejidos.
Investigadores del laboratorio del profesor Ido Amit, en el Weizmann, usaron edición genética de vanguardia, tecnologías unicelulares e inteligencia artificial para identificar un mecanismo que reconvierte a los macrófagos en auxiliares contra el cáncer.
Basándose en ese descubrimiento, el equipo desarrolló una nueva terapia que demostró ser eficaz en ratones con tumores de vejiga, uno de los tipos de cáncer más comunes en humanos y para el que actualmente solo existen innovaciones terapéuticas limitadas.
Células muy versátiles
Los macrófagos, explicó el profesor Amit, son células muy versátiles, capaces de activar múltiples tipos de funciones para diferentes tareas y en distintas situaciones.
Tienen, continuó, el potencial «de ser erradicadores de cáncer altamente eficaces, capaces de realizar múltiples funciones antitumorales, como promover la inflamación anticancerígena o alertar al resto del sistema inmunitario sobre los peligros que representan las células tumorales».
Esa, remarcó, es precisamente la razón por la que la mayoría de los cánceres sólidos necesitan «engañar» y «reclutar» a los macrófagos para desarrollarse.
De esa manera, los tumores no solo se protegen de las funciones anti-cáncer de los macrófagos sino que también activan las funciones que los ayudan a crecer, como suprimir la actividad de otros tipos de células inmunitarias y estimular el crecimiento de vasos sanguíneos para suministrar oxígeno al tumor.
Estudios recientes revelaron una fuerte relación entre el modo de activación de los macrófagos tumorales (ya sea que estas células combatan el tumor o lo impulsen a crecer) y la supervivencia de los pacientes con cáncer.
Considerando esa importancia, muchos estudios buscaron maneras de «reprogramar» los macrófagos para que recuperen su función anticancerígena.
Amit apuntó que esos esfuerzos «fracasaron porque separaron los macrófagos en dos categorías muy generales: protumorales y antitumorales». Ahora, en cambio, «sabemos que esa categorización ignora gran parte de la complejidad de la función de los macrófagos».
Una montaña de datos detallados
El nuevo estudio, dirigido por el doctor Fadi Sheban, adoptó un enfoque más matizado para analizar las funciones de los macrófagos, señalaron desde la universidad israelí.
«Comenzamos la investigación analizando conjuntos de datos de macrófagos de muestras tumorales humanas y observando las diversas funciones de estas células», dijo Sheban. Ese análisis «nos permitió identificar 120 genes sospechosos de participar en la activación de las diversas funciones protumorales de los macrófagos».
El siguiente paso fue desarrollar un sistema capaz de cribar esos 120 genes con posibles funciones para identificar los más importantes para la capacidad del tumor de secuestrar la actividad de los macrófagos.
Aplicando avanzadas tecnologías, el equipo pudo preparar una lista de genes «sospechosos» y observar cómo se modificaban sus propiedades y función.
Gracias a esa plataforma «pudimos estudiar los efectos de los 120 genes sospechosos en la función de cada macrófago -indicó Sheban-. Esta fase del estudio incluyó la secuenciación de más de 100.000 macrófagos editados en total».
El resultado fue un conjunto de datos detallados sobre cómo los diferentes interruptores reguladores activan o desactivan diversas funciones de los macrófagos.
«Al principio», en medio de las enormes cantidades de información, «no podíamos identificar qué genes eran los más importantes ni qué actividad de los macrófagos controlaban», recordó Sheban sobre los resultados del estudio, que fueron publicados en Cancer Cell.
Aplicando el aprendizaje profundo
Para interpretar los datos empíricos, Amit y su equipo utilizaron una herramienta de aprendizaje profundo llamada MrVI, que simplificó los datos en un mapa funcional que mostró cómo los diferentes interruptores reguladores influyen en las funciones de los macrófagos y la similitud entre los efectos de los distintos reguladores.
Durante el estudio usando el MrVI, un gen, llamado Zeb2, llamó la atención de los científicos, ya que modificó por completo las actividades de apoyo tumoral de los macrófagos. Ese gen nunca se había estudiado en macrófagos tumorales.
«Comprendimos que un macrófago con Zeb2 activa todas las funciones protumorales y desactiva todos los programas antitumorales, y que silenciar ese gen logra exactamente lo contrario», apuntó Sheban.
«En otras palabras -enfatizó-, encontramos el mecanismo clave para reprogramar los macrófagos y que combatan el cáncer».
¿Posibles terapias?
Experimentos realizados en cultivos de tejidos y en ratones demostraron que silenciar el Zeb2 activa el mecanismo antitumoral en los macrófagos.
«También realizamos otro análisis de datos de pacientes humanos y descubrimos que los pacientes con una alta expresión de Zeb2 tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar un cáncer más agresivo», añadió.
El siguiente paso fue intentar convertir este descubrimiento en una posible terapia. Y, para eso, Amit y su equipo colaboraron con el profesor Marcin Kortylewski, del centro médico Nacional City of Hope en California, en Estados Unidos.
Kortylewski desarrolló una molécula de ADN diseñada para unirse a los macrófagos y ser absorbida. «Usamos esa molécula como cebo y la conectamos a una pequeña molécula de ARN silenciador -explicó Sheban-. Una vez absorbida, la molécula silencia específicamente el gen Zeb2».
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Los investigadores utilizaron esa molécula para tratar a ratones con cáncer de vejiga: la inyectaron en la zona del tumor y descubrieron que la terapia reprogramaba los macrófagos para combatir el cáncer y que los tumores se reducían significativamente.
«Ahora, el objetivo es desarrollar este enfoque para un nuevo tratamiento contra el cáncer en humanos», concluyó Amit.
