Científicos israelíes descubrieron un elemento clave del «botón» que «enciende y apaga» la sensación del hambre en el cerebro, lo que podría ayudar a desarrollar mejores medicamentos contra la obesidad
La investigación -llevada a cabo por académicos del Instituto Weizmann y la Universidad Hebrea de Jerusalén, en Israel, y la Queen Mary University, de Londres- reveló el mecanismo de acción del «interruptor maestro» del hambre en el cerebro: el receptor 4 de melanocortina (receptor MC4, según su abreviatura).
También establecieron cómo este «interruptor» es activado por el setmelanotide, un fármaco que se comercializa bajo la marca Imcivree y que fue aprobado recientemente para el tratamiento de la obesidad severa causada por ciertos cambios genéticos.
El receptor MC4, explicaron, está presente en una región del cerebro llamada hipotálamo, dentro de un grupo de neuronas que «calculan» el balance energético del cuerpo procesando una variedad de señales metabólicas relacionadas con la energía.
Cuando el MC4 está activado, o «encendido», como ocurre en general, envía órdenes que hacen que nos sintamos llenos, lo que significa que, desde la perspectiva del cerebro, nuestro estado predeterminado es la saciedad.
En el momento en que nuestros niveles de energía bajan, el grupo hipotalámico produce una hormona de «hora de comer» que inactiva o apaga el receptor MC4, enviando una señal de «tener hambre», señalaron desde el Weizmann.
Después de comer, se libera una segunda hormona que señala al cerebro la sensación de saciedad. La hormona se une al mismo sitio activo en el MC4, reemplazando la del hambre y volviendo a encender el receptor, devolviéndonos al estado de saciedad predeterminado.
El MC4 es un blanco principal para los medicamentos contra la obesidad, como el setmelanotide, precisamente porque es un «interruptor maestro»: encenderlo puede controlar el hambre sin pasar por todas las demás señales relacionadas con la energía.
Pero, hasta ahora, se desconocía cómo funciona exactamente este «botón» que «enciende y apaga» el hambre.
El estudio comenzó cuando una estudiante de doctorado en Medicina de la Universidad Hebrea se topó con el historial médico de una familia en la que ocho de sus miembros eran obesos. La estudiante, Hadar Israeli, se asombró por el hecho de que la situación de la familia se debía a una única mutación, que afectaba al receptor MC4.
Israeli se dirigió entonces a la doctora Moran Shalev-Benami, del Departamento de Química y Biología Estructural del Weizmann, y le preguntó si los nuevos avances en microscopía electrónica podrían ayudar a explicar cómo esta mutación en particular podía producir un efecto tan devastador.
Una vez que comenzó a trabajar en el laboratorio de Shalev-Benami, y con la asistencia de la becaria de post-doctorado Oksana Degtjarik, Israeli aisló grandes cantidades de receptor MC4 puro de las membranas celulares, dejando que se uniera con setmelanotide, y determinó su estructura 3D mediante microscopía electrónica criogénica.
La estructura 3D reveló que el setmelanotide activa el receptor MC4 al ingresar a su sitio de unión (una región de las proteínas donde se forman enlances químicos), presionando directamente el interruptor molecular que indica saciedad, de una manera incluso más potente que la hormona de saciedad natural.
También resultó que el fármaco tiene un «ayudante» sorprendente: un ión de calcio que entra al sitio de unión y mejora el enlace del fármaco al receptor. En experimentos bioquímicos y computacionales, los científicos encontraron que, de manera similar a la droga, el calcio también ayuda a la hormona natural de la saciedad.
«Este fue un descubrimiento verdaderamente inesperado», reconoció Shalev-Benami. «Aparentemente -añadió-, la señal de saciedad puede competir con éxito con la señal de hambre porque se beneficia de la ayuda del calcio, que ayuda al cerebro a restaurar la sensación de ‘estoy lleno’ después de comer».
«Nuestros hallazgos pueden ayudar a desarrollar medicamentos contra la obesidad mejores y más seguros que se dirigirán al MC4 con mayor precisión», completó la investigadora israelí.
